Hellboy (David Harbour) ist kein Mensch und stammt direkt aus der Hölle mit zwei glutroten Hörnern und einer hammerharten Faust.
Er ist das Resultat eines teuflischen Experiments der Nazis im Zweiten Weltkrieg, die mit Hilfe eines okkulten Rituals ein Portal in eine andere Welt geschaffen haben. Dennoch ist Hellboy freundlich gesinnt und bekommt von der US-Regierung und der Behörde B.P.R.D. (Bureau for Paranormal Research and Defense) einen neuen Auftrag.
Auftraggeber ist Professor Broom (Ian McShane), der zeitgleich auch Hellboys Ziehvater ist. Er soll die bösartige Hexe Nimue (Milla Jovovich) - Merlins Gemahlin - ausschalten, die mit Hilfe eines Warzenschwein-artigen Monsters namens Gruagach wieder auferstehen und das Böse auferleben lassen will. Die Dämonen und mythischen Wesen sollen für Zerstörung auf dem blauen Planeten sorgen und die Menschen in ewige Verdammnis zwingen.
London muss erste Konsequenzen davon ziehen und Hellboy bleibt wenig Zeit, seinen Auftrag zu erfüllen. Doch zuerst muss er sich um drei gigantische Trolle kümmern, lernt die Seherin Alice (Sasha Lane) kennen und schliesst ungewollte Freundschaft mit Major Ben Daimio (Daniel Dae Kim), der ebenfalls ein dämonisches Geheimnis zurückhält.
Wird es Hellboy gelingen die Hexe zu vernichten und die Welt zu retten?
